2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了玛丽·　布伦科（Mary E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdel）和坂口志文（Shi-monSakaguchi）三位科学家。他们的研究揭示了“外周免疫耐受”的关键机制，引起了全球学术界和产业界的高度关注。其核心发现是调节性T细胞（regulatoryTcel，简称Treg）。这一发现不仅刷新了我们对免疫系统如何避免“误伤自己”的理解，也为癌症免疫治疗、自身免疫病治疗以及器官移植等临床应用奠定了重要基础。

　　维持对自身抗原的耐受是免疫系统的主要特征

　　我们常把免疫系统比作“国家的军队”，它的主要任务是识别和清除外来入侵者，如病毒、细菌等。但军队不能“乱开炮”，否则会误伤自己人。免疫系统同样需要区分“自己”和“外来”，避免攻击自身组织，这种功能被称为免疫耐受。

　　在调节性T细胞被发现之前，人们认为免疫耐受主要依赖于所谓的“中枢免疫耐受”。简单来说，就是在T细胞和B细胞的发育阶段，能够强烈识别自身成分的细胞会被清除。这个机制于1953年被发现，还因此获得过诺贝尔奖。然而，这一理论并不完整。首先，并不是所有的自身成分都能在胸腺中被展示出来；其次，即使经过筛选，仍然有不少“自反应性T细胞”能跑到外周组织里。问题随之而来：既然这些“危险分子”存在于体内，为什么我们并不会普遍得上红斑狼疮、类风湿关节炎或1型糖尿病等自身免疫性疾病？

　　“外周免疫耐受”概念的提出，解决了这一难题。它告诉我们，即使有一些T细胞能够识别自身成分，它们在外周环境中仍会受到额外的“管控”与“教育”，从而避免发动错误攻击。而调节性T细胞的发现，正是这一理论的关键证据。调节性T细胞可以主动压制这些潜在危险的免疫反应，防止免疫系统对自身组织发动攻击。正因为如此，调节性T细胞不仅是理解免疫系统平衡的核心，也为临床医学开辟了新的道路。

　　调节性T细胞：免疫系统的监管者

　　20世纪90年代初，坂口志文首次明确提出并证实，在外周免疫组织中存在一类特殊的CD4T细胞亚群。这些细胞表面带有标志分子CD25，其作用如同“监管员”，可监控免疫反应的强度，必要时“踩下刹车”，抑制过度的免疫反应，避免系统失控。这就是调节性T细胞的最初发现。

　　调节性T细胞的重要性真正被学界广泛认可，还要归功于布伦科和拉姆斯德尔的工作。2001年，他们发表的研究发现：无论在人类还是动物模型中，如果关键基因FoxP3发生突变，就会引发极其严重的自身免疫综合征。这个结果表明，FoxP3对免疫系统的平衡至关重要。在2023年的进一步研究中，他们与坂口志文团队几乎同时确认，FoxP3是调节性T细胞发育所必需的核心转录因子。换句话说，没有FoxP3，就不可能形成功能正常的调节性T细胞。

　　这些研究奠定了我们对调节性T细胞的全面理解，包括它们的功能、分化机制，以及在各种疾病中的作用，也让“外周免疫耐受”理论得到了普遍接受。更重要的是，这一发现还催生了免疫学中一个全新研究领域。

　　调节性T细胞的出现，也让人们对“中枢免疫耐受”的理解发生了改变。过去，大家认为在胸腺发育过程中，凡是对自身抗原反应强烈的T细胞都会被彻底清除。但后续研究发现，事实并非如此：有一部分没有被清除的自身反应性CD4T细胞，其实会进一步分化成调节性T细胞，再进入外周，负责维持免疫耐受。这一机制正好弥补了中枢免疫耐受的不足。

　　改变我们对疾病的认识

　　调节性T细胞不仅是免疫系统的重要“监管者”，它们的发现也彻底改变了我们对很多疾病的理解。在医学上，调节性T细胞功能异常与自身免疫性疾病、癌症以及器官移植等三大类疾病密切相关。

　　一是自身免疫性疾病，其典型代表包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和1型糖尿病。这些疾病的本质是免疫系统“失控”，将自身组织当作“敌人”进行攻击。过去我们对这种失控机制并不完全清楚。调节性T细胞被发现后，人们逐渐认识到，在某些患者体内，调节性T细胞数量不足或功能受损，导致免疫耐受机制失灵，进而诱发疾病。这一发现让治疗思路有了巨大转变。传统治疗主要依靠广谱免疫抑制剂，但副作用大，容易导致感染和肿瘤。现在，研究者们正在探索如何选择性增强调节性T细胞功能，以恢复免疫平衡。

　　二是癌症免疫治疗。近年来，癌症免疫疗法已成为一线治疗手段，并在2018年因“免疫检查点治疗”获得诺贝尔奖。然而，这一领域同样与调节性T细胞息息相关。在肿瘤微环境中，调节性T细胞通常高度富集。它们像“保护伞”一样帮助肿瘤逃避免疫攻击，是肿瘤免疫逃逸的重要原因之一。因此，研究的前沿问题是：如何在不破坏全身免疫平衡的前提下，精准削弱肿瘤中的调节性T细胞功能。事实上，一些已在临床使用的疗法正与Treg有关。例如，CTLA-4抗体在清除肿瘤局部调节性T细胞方面起到了关键作用，而PD-1分子也参与了调节性T细胞功能的调控。

　　三是器官移植。器官移植的最大挑战是排斥反应。虽然免疫抑制剂显著提高了移植成功率，但长期使用会增加感染和肿瘤风险。如果能在移植受者体内增强调节性T细胞的耐受作用，让免疫系统主动“接受”外来器官，那么就有望实现真正的免疫耐受，减少甚至取代长期依赖免疫抑制剂。这将为移植医学带来革命性突破。

　　临床应用仍然面临巨大挑战

　　正因为调节性T细胞在维持免疫稳态、抑制自身免疫性疾病和调控肿瘤免疫等方面扮演着关键角色，它们自然成为医学研究的重要靶点。尽管这一发现已经获得了诺贝尔奖，但迄今为止，以调节性T细胞为直接靶点的治疗手段——尤其是增强调节性T细胞功能的策略仍未真正走向临床应用。主要的瓶颈在于调节性T细胞在体内高度不稳定，特别是在炎症环境中，它们往往失去原有的“抑制”功能，甚至可能转化为促进炎症的细胞亚型。这种不稳定性使得在疾病状态下，很难保证它们在体内长期维持有效的耐受功能。正因如此，虽然调节性T细胞的发现具有划时代意义，但在临床上尚未带来直接的颠覆性疗法。这也是为什么学界中有一些科学家对此诺奖的授予表示意外，认为在没有重大临床突破的情况下颁奖，多少显得有些出乎意料。

　　启示

　　未来，随着研究的深入，真正基于调节性T细胞的靶向疗法一定会走向临床。除了医学层面的意义，这次诺贝尔奖还给科学界和科技政策带来了更深层次的启示。从坂口志文最初在20世纪90年代发现调节性T细胞，到布伦科和拉姆斯德尔揭示其分子机制，再到如今获得诺奖，中间经历了近30年的漫长过程。这段历程揭示了基础研究的一些共性特点：一是这些重要发现早期往往不被广泛认可。调节性T细胞刚被发现时并未引起重视，最初的论文甚至只发表在相对普通的《Journal of Immunology》杂志；二是坚持与积累至关重要。尽管质疑不断，坂口志文依然坚持在这一领域深耕，最终他的研究被同行证实并获得最高认可。这告诉我们，基础研究的长期性与不确定性，因此科学探索不应只追逐热点，而是要有勇气坚持那些真正重要的问题。玛丽·布伦科的经历也耐人寻味。2001年，她发现了一项影响深远的科研成果，但不久因所在公司的研发部门被裁撤而离开学术界。她的文章并不算多，也不是所谓的“高被引学者”，但她依然因实质性贡献而与同事们一同获奖。这对我们的启示是：以论文数量和影响因子为核心的评价体系，可能忽视了真正有价值的科学贡献。幸好，目前我国的科研管理部门也逐渐意识到这一问题，正在推动以“代表作”为主的评价方式，这无疑是一个更加合理的方向。

　　调节性T细胞研究的获奖不仅是免疫学领域的突破，也是一堂鲜活的“科学课”：对科学家而言，它提醒我们要有耐心和定力，坚持研究自己认为真正重要的问题；对政策制定者而言，它提示我们建立更加科学合理的评价体系，避免以“量”和“指标”取代对“质”的真正衡量。在这种正确的科学理念和政策引导下，我国的基础科研必将快速发展，产生一批重大原始创新研究成果，助力国家的科技强国战略、更好地服务人民健康。

　　（作者系浙江大学基础医学院教授，上海免疫治疗创新研究院执行院长）

（责编：郑继民）